课题组在Ultrasonics Sonochemistry期刊发表论文
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共同一作：Caihe Peng、朱晓晶
通讯作者：朱晓晶、于智莘、董正亚
作者单位：长春中医药大学、化学与精细化工广东省实验室、汕头大学、拉芳家化股份有限公司、墨格微流科技有限公司
在线发布日期：2024年1月17日
原文链接：ttps://doi.org/10.1016/j.ultsonch.2024.106769
- 本研究开发了一种创新的超声波微流体技术，称为超声波微反应器（USMR），包含共流（USMR-CF）和冲击流（USMR-IF）两种设计结构。
- 利用反溶剂沉淀法，通过USMR技术成功制备了具有60-100 nm可调滴径（DS）和小于0.1聚分散指数（PDI）的单分散脂质体。
- 通过精细调控总流速、流速比、超声波功率和脂质浓度等关键参数，实现了脂质体尺寸和分布的精确控制。
- USMR-IF在降低PDI和调节DS方面展现出显著优势，即使在低总流速（TFR）下也能有效地降低DS和PDI。
- 超声波技术的应用不仅提高了混合效率，还增强了USMR-IF的防污染特性和操作稳定性。
- 研究还表明，USMR-IF能够处理多种脂质配方，制备出尺寸均匀、分布狭窄的脂质体，如基于HSPC的脂质体，其DS为59.6纳米，PDI为0.08。
- 脂质体展现出高稳定性，且在USMR-IF条件下，当初始脂质浓度为60 mM时，可以实现高达108 g/h的产量，显示出其在工业生产中的潜力。
- 使用氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇（Chol）等作为脂质体的主要成分。
- 准备不同流型的超声波微反应器（USMR-CF和USMR-IF），这些设备由石英微管、压电换能器、超声波发生器等组成。
2. 脂质体的连续制备：
- 将有机相（含有HSPC、Chol和DMG-PEG2000的乙醇溶液）和水相（PBS 7.4）通过两个注射泵同时输送到USMR中。
- 通过调整超声波功率、流速比（FRR）、总流速（TFR）和脂质浓度等关键参数，优化脂质体的制备过程。
3. 脂质体特性的表征：
- 使用动态光散射（DLS）技术测定脂质体的滴径（DS）和聚分散指数（PDI）。
- 利用透射冷冻电子显微镜（Cryo-TEM）技术观察脂质体的形态和结构。
4. 实验参数的优化和比较：
- 分析TFR、FRR、超声波功率和脂质浓度对脂质体DS和PDI的影响。
- 比较USMR-CF和USMR-IF在制备脂质体时的性能差异。
- 与其他传统方法（如乙醇注射和微流体法）制备的脂质体进行比较，以展示USMR-IF的优势。
5. 稳定性和产量评估：
- 在最佳条件下制备的脂质体在4°C下储存，并在一定时间内监测其DS和PDI的变化，以评估稳定性。
-
评估使用USMR-IF制备脂质体的产量，以验证其在工业生产中的可行性。
3. 高通量生产的可能性：USMR-IF在高总流速下仍能保持脂质体的高质量，这表明超声波微流体技术有潜力实现脂质体的高通量生产，这对于工业化生产和临床应用具有重要意义。
4. 抗污染和稳定性研究：USMR-IF的抗污染特性和脂质体的稳定性为未来研究提供了新的方向，特别是在开发长期稳定的纳米药物载体方面。
5. 多配方的适用性：研究中展示了USMR技术能够适用于多种脂质配方，这为未来研究不同脂质体配方在特定应用中的性能提供了基础。
6. 微流体设备的设计改进：USMR的设计和性能比较为未来微流体设备的设计提供了参考，特别是在提高混合效率、扩大操作窗口和增强设备稳定性方面。
7. 跨学科合作的促进：这项研究涉及化学工程、材料科学、生物医学等多个学科，鼓励了跨学科合作，以解决复杂科学问题。
- USMR-CF 模式下，有机相和水相在微管内平行流动，通过超声波的作用在微管的末端混合形成脂质体。
- USMR-IF 模式下，有机相和水相在微管的两侧以冲击流的形式相遇，产生强烈的混合效果，有助于形成更均匀的脂质体。
- 实验装置包括石英微管、压电换能器、超声波发生器、注射泵等关键组件。
- 图 3a 显示了总流速（TFR）对脂质体滴径（DS）的影响，表明随着TFR的增加，DS先减小后趋于稳定。
- 图 3b 显示了流速比（FRR）对DS和PDI的影响，其中DS在FRR为4:1时达到最小值，而PDI在FRR为3:1时最小。
- 图 3c 和图 3d 分别展示了超声波功率和脂质浓度对DS和PDI的影响，显示了超声波功率的增加和脂质浓度的降低有助于获得更小的DS和更低的PDI。
- 图 3e 和图 3f 分别是使用USMR-CF在最佳条件下制备的脂质体的冷冻透射电子显微镜（Cryo-TEM）图像和DS分布图，证明了脂质体的均匀性和尺寸的一致性。
- 图 4a 和图 4b 分别展示了TFR和FRR对USMR-IF制备的脂质体DS和PDI的影响，结果表明USMR-IF在高TFR和FRR下能够制备出更小、更均匀的脂质体。
- 图 4c 和图 4d 分别展示了超声波功率和脂质浓度对USMR-IF制备的脂质体DS和PDI的影响，结果表明即使在没有超声波功率的情况下，USMR-IF也能制备出具有较小DS和低PDI的脂质体。
- 图 4e 和图 4f 提供了在最佳条件下制备的脂质体的Cryo-TEM图像和DS分布图，进一步证实了USMR-IF制备的脂质体的均匀性和尺寸控制能力。
- 图 5a 显示了在不同TFR下，超声波功率对DS的影响，表明在低TFR下超声波功率对DS的影响更为显著。
- 图 5b 显示了超声波功率对PDI的影响，结果表明无论是在低TFR还是高TFR下，增加超声波功率都有助于降低PDI。
- 图 5c 提供了一个示意图，解释了超声波在IF微混合器中对脂质体制备过程中的强化效应，包括防止微通道壁上的脂质体堵塞和促进均匀聚集过程。
董正亚：化学与精细化工广东省实验室，高端微反应器与流动化学课题组，副研究员。研究领域为开发可开商业化的连续流微小管道反应器，开发基于微反应器的精细化学品制备技术、工艺与装备。
